Зэвэрдэггүй ган 347 / 347H Гагнасан ороомог хоолой, химийн бүрэлдэхүүн хэсэг, булчингийн эсийн механик дамжуулалт дахь дистрофин гликопротеины цогцолборын үүрэг

Nature.com сайтаар зочилсонд баярлалаа.Та хязгаарлагдмал CSS дэмжлэгтэй хөтчийн хувилбарыг ашиглаж байна.Хамгийн сайн ашиглахын тулд бид танд шинэчилсэн хөтөч ашиглахыг зөвлөж байна (эсвэл Internet Explorer-д нийцтэй байдлын горимыг идэвхгүй болгох).Нэмж дурдахад, байнгын дэмжлэгийг хангахын тулд бид сайтыг хэв маяг, JavaScript-гүй харуулж байна.
Слайд бүрт гурван өгүүллийг харуулсан слайдерууд.Слайдуудын дундуур шилжихийн тулд буцах болон дараагийн товчлууруудыг, слайд бүрээр шилжихийн тулд төгсгөлд байрлах слайд хянагчийн товчлууруудыг ашиглана уу.

Дистрофин нь араг ясны булчин ба кардиомиоцит дахь дистрофин-гликопротейн цогцолборын (DGC) гол уураг юм.Дистрофин нь актин цитоскелетоныг эсийн гаднах матрицтай (ECM) холбодог.Эсийн гаднах матриц ба эсийн доторх цитоскелетон хоорондын холбоо тасрах нь араг ясны булчингийн эсийн гомеостазыг сүйтгэж, олон тооны булчингийн дистрофи үүсэхэд хүргэдэг.Түүнчлэн, үйл ажиллагааны DGC-ийн алдагдал нь дэвшилтэт өргөссөн кардиомиопати болон дутуу үхэлд хүргэдэг.Дистрофин нь молекулын булгийн үүрэг гүйцэтгэдэг бөгөөд DHA нь сарколеммагийн бүрэн бүтэн байдлыг хадгалахад гол үүрэг гүйцэтгэдэг.Түүгээр ч зогсохгүй DGC-ийг механик дохиололтой холбосон нотлох баримтууд хуримтлагдсаар байгаа ч энэ үүрэг нь сайн ойлгогдоогүй хэвээр байна.Энэхүү тойм нийтлэл нь DGC-ийн орчин үеийн үзэл бодол, тэдгээрийн механик дамжуулалтад гүйцэтгэх үүргийн талаархи ойлголтыг өгөх зорилготой.Бид эхлээд булчингийн эсийн механик ба үйл ажиллагааны нарийн төвөгтэй харилцааны талаар ярилцаж, дараа нь булчингийн эсийн биомеханик бүрэн бүтэн байдлыг хангах, механик дамжуулалтад дистрофин гликопротеины цогцолборын гүйцэтгэх үүргийн талаарх сүүлийн үеийн судалгааг авч үзэх болно.Төгсгөлд нь бид одоогийн уран зохиолыг судалж, DGC дохио нь механик дохиоллын замуудтай хэрхэн огтлолцож байгааг ойлгохын тулд кардиомиопатид онцгой анхаарал хандуулж, ирээдүйн боломжит интервенцийн цэгүүдийг тодруулах болно.
Эсүүд бичил орчинтойгоо байнга холбоотой байдаг бөгөөд биомеханик мэдээллийг тайлбарлах, нэгтгэхэд тэдгээрийн хоорондын хоёр талын харилцан яриа зайлшгүй шаардлагатай байдаг.Биомеханик нь орон зай, цаг хугацааны эсийн ерөнхий фенотипийг хянах замаар дараагийн гол үйл явдлуудыг (жишээ нь, эсийн араг ясны өөрчлөлт) хянадаг.Кардиомиоцитын энэ үйл явцын гол хэсэг нь сарколемма нь интегрин-талин-винкулин ба дистрофин-гликопротеины (DGC) цогцолборуудаас бүрдсэн саркомертай холбогддог бүс юм.Эсийн доторх эсийн араг ястай хавсарсан эдгээр салангид фокусын наалдацууд (FAs) нь ялгарал, тархалт, органогенез, шилжилт хөдөлгөөн, өвчний явц болон бусад зүйлсийг хянадаг биомеханик болон биохимийн эсийн өөрчлөлтийг дэлгэрүүлдэг.Биомеханик хүчийг биохимийн ба/эсвэл (эпи) генетикийн өөрчлөлтөд хувиргах үйлдлийг механик дамжуулалт1 гэж нэрлэдэг.
Интегрин трансмембран рецептор 2 нь эсийн гаднах матрицыг зангидаж, дотоод болон гадаад дохиололд зуучилдаг болохыг эртнээс мэддэг болсон.Интегринтэй зэрэгцэн DGC нь ECM-ийг эсийн араг ястай холбож, эсийн гадна болон дотор талын чухал холбоосыг бий болгодог3.Бүрэн хэмжээний дистрофин (Dp427) нь голчлон зүрх, араг ясны булчинд илэрдэг боловч төв мэдрэлийн тогтолцооны эд, түүний дотор торлог бүрхэвч, Пуркинжегийн эдэд ч ажиглагддаг4.Интегрин ба DGC-ийн мутаци нь булчингийн дистрофи болон дэвшилтэт өргөссөн кардиомиопати (DCM)-ийн шалтгаан болдог гэж үздэг (Хүснэгт 1)5,6.Ялангуяа төвийн дистрофины уургийн DGC-ийг кодлодог DMD мутаци нь Duchenne булчингийн дистрофи (DMD)7 үүсгэдэг.DGC нь α- ба β-дистрогликан (α/β-DG), саркогликан-спанин, дистрофин, дистрофин 8 зэрэг хэд хэдэн дэд цогцолборуудаас бүрдэнэ.
Дистрофин нь DMD (Xp21.1-Xp22)-ээр кодлогдсон эсийн араг ясны уураг бөгөөд DGC-ийг хадгалахад гол үүрэг гүйцэтгэдэг.DGC нь судалтай булчингийн эдийн плазмын мембран болох сарколеммагийн бүрэн бүтэн байдлыг хангадаг.Дистрофин нь молекулын пүрш болон молекулын бэхэлгээний үүрэг гүйцэтгэснээр агшилтаас үүсэх гэмтлийг улам бүр сулруулдаг.Бүрэн урттай дистрофин нь 427 кДа молекул жинтэй боловч DMD-ийн олон дотоод дэмжигчээс шалтгаалан Dp7111 зэрэг байгалийн гаралтай хэд хэдэн таслагдсан изоформууд байдаг.
Дагалдах уургууд нь мэдрэлийн эсийн азотын оксидын синтаза (nNOS), тиймтэй холбоотой уураг (YAP), кавеолин-3 зэрэг жинхэнэ механик дамжуулагч зэрэг дистрофинд локалчлагдсан байдаг нь эсийн дохионы чухал бүрэлдэхүүн хэсгүүдийг төлөөлдөг.Нэгдлүүд 12, 13, 14. Интегрин ба тэдгээрийн доод урсгалын зорилтуудаас үүссэн эс ба матрицын харилцан үйлчлэлтэй холбоотой эсийн механизм болох наалдацаас гадна эдгээр хоёр цогцолбор нь эсийн "дотор" ба "гадна" хоорондын интерфейсийг төлөөлдөг. .Эдгээр фокусын наалдацыг хэвийн бус устахаас хамгаалах нь эсийн зан төлөв, амьд үлдэхэд чухал ач холбогдолтой.Нэмж дурдахад дистрофин нь механик мэдрэмтгий ионы сувгуудын модулятор, түүний дотор сунгах идэвхжсэн сувгууд, ялангуяа L төрлийн Ca2+ суваг, TRPC 15 сувгуудыг дэмждэг.
Дистрофин нь судалтай булчингийн эсийн гомеостатик үйл ажиллагаанд чухал ач холбогдолтой боловч нарийн дэмжих механизмууд, ялангуяа дистрофины үүрэг, механик мэдрэгч, механик хамгаалалтын үүрэг гүйцэтгэх чадвар нь тодорхойгүй байдаг.Дистрофин алдагдсаны улмаас хэд хэдэн хариултгүй асуултууд гарч ирсэн бөгөөд үүнд: YAP болон AMPK зэрэг механик мэдрэмтгий уургууд нь сарколемма руу буруу байрласан уу;Хэвийн бус механик дамжуулалтад хүргэж болзошгүй нөхцөл байдал, интегринтэй харилцан яриа бий юу?Эдгээр бүх шинж чанарууд нь DMD-тэй өвчтөнүүдэд ажиглагдсан DCM-ийн хүнд хэлбэрийн фенотипийг бий болгоход хувь нэмэр оруулдаг.
Нэмж дурдахад эсийн биомеханик дахь өөрчлөлтүүд нь DMD-ийн ерөнхий фенотиптэй холбоотой байх нь эмнэлзүйн чухал ач холбогдолтой юм.DMD нь 1:3500-5000 эрэгтэйд нөлөөлдөг X-холбогдсон булчингийн дистрофи бөгөөд бусад шалтгаант DCM-ээс хамаагүй муу тавилантай, хөдөлгөөний эрт алдагдах (<5 нас) болон дэвшилтэт DCM-ээр тодорхойлогддог16,17,18.
Дистрофины алдагдлын биомеханикийг бүрэн тайлбарлаагүй байгаа бөгөөд энд бид дистрофин үнэхээр механик хамгаалалтын үүрэг гүйцэтгэдэг, өөрөөр хэлбэл сарколеммагийн бүрэн бүтэн байдлыг хадгалж, механик дамжуулалтад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг гэсэн ойлголтыг нотлох баримтуудыг авч үзэх болно.Нэмж дурдахад бид интегринтэй, ялангуяа судалтай булчингийн эсүүдэд ламинин α7β1D-ийг холбодог чухал харилцан үйлчлэлийг харуулсан нотолгоог судалсан.
Оруулах, устгах нь DMD-ийн олон тооны мутацийг хариуцдаг бөгөөд мутацийн 72% нь ийм мутациас үүдэлтэй байдаг19.Эмнэлзүйн хувьд DMD нь нярайд (≤5 нас) даралт багасах, Говерын эерэг шинж тэмдэг, наснаас хамааралтай өөрчлөлтүүд удаашрах, сэтгэцийн хомсдол, араг ясны булчингийн хатингаршил зэрэг шинж тэмдгүүдтэй илэрдэг.Амьсгалын замын хямрал нь түүхэндээ DMD өвчтөнүүдийн нас баралтын тэргүүлэх шалтгаан байсаар ирсэн боловч дэмжих тусламж (кортикостероидууд, амьсгалын замын тасралтгүй эерэг даралт) нь эдгээр өвчтөнүүдийн дундаж наслалтыг нэмэгдүүлж, 1990 оноос хойш төрсөн DMD өвчтөнүүдийн дундаж нас 28.1 жил 20 ,21 байна. ..Гэсэн хэдий ч өвчтөний эсэн мэнд амьдрах хугацаа нэмэгдэхийн хэрээр дэвшилтэт DCM-ийн таамаглал бусад кардиомиопатитай харьцуулахад мэдэгдэхүйц муу байна16, энэ нь зүрхний төгсгөлийн дутагдалд хүргэдэг бөгөөд энэ нь одоогоор нас баралтын тэргүүлэх шалтгаан болж байгаа бөгөөд DMD-ийн нас баралтын 50 орчим хувийг эзэлж байна17,18.
Дэвшилтэт DCM нь зүүн ховдлын тэлэлт, нийцэл ихсэх, ховдол сийрэгжих, фиброзын нэвчдэс ихсэх, систолын үйл ажиллагаа буурах, хэм алдагдалын давтамж нэмэгдэх зэргээр тодорхойлогддог.DMD-тэй өвчтөнүүдийн DCM-ийн зэрэг нь өсвөр насны хожуу үед (90% -аас 18 нас хүртэл) бараг түгээмэл байдаг боловч 10 хүртэлх насны өвчтөнүүдийн 59% -д илэрдэг8,22.Зүүн ховдлын ялгаралтын фракц жилд 1.6%-иар тогтмол буурч байгаа тул энэ асуудлыг шийдвэрлэх нь чухал юм23.
Зүрхний хэм алдагдал нь DMD, ялангуяа синусын тахикарди, ховдолын тахикардитай өвчтөнүүдэд түгээмэл тохиолддог бөгөөд зүрхний гэнэтийн үхлийн шалтгаан болдог22.Зүрхний хэм алдагдал нь ялангуяа зүүн доод ховдолд фиброз өөхний нэвчилтээс үүдэлтэй бөгөөд энэ нь буцах хэлхээ, түүнчлэн [Ca2+]i боловсруулалтын үйл ажиллагаа болон ионы сувгийн үйл ажиллагааг алдагдуулдаг24,25.Эрт эмчилгээний стратеги нь хүнд хэлбэрийн DCM-ийн эхлэлийг удаашруулж болзошгүй тул зүрхний эмнэлзүйн илрэлийг хүлээн зөвшөөрөх нь маш чухал юм.
Зүрхний үйл ажиллагааны алдагдал болон араг ясны булчингийн өвчлөлийг эмчлэхийн ач холбогдлыг DMD-ийн үндсэн асуудлуудыг шийдвэрлэхгүйгээр араг ясны булчингийн эдийг сайжруулах үр нөлөөг судлахын тулд mdx26 нэртэй DMD-ийн хулганы загварыг ашигласан сонирхолтой судалгаагаар харуулсан.Энд зохиогчид араг ясны булчин сайжирсны дараа зүрхний үйл ажиллагаа алдагдах парадоксик 5 дахин ихэссэнийг харуулсан бөгөөд хулгануудын ялгарах фракц мэдэгдэхүйц буурсан байна26.Араг ясны булчингийн үйл ажиллагаа сайжирснаар биеийн өндөр ачаалал нь миокардид илүү их ачаалал өгч, ерөнхий үйл ажиллагааны алдагдалд өртөмтгий болгодог.Энэ нь DMD-тэй өвчтөнүүдийг ерөнхийд нь эмчлэхийн ач холбогдлыг онцолж, зөвхөн араг ясны булчингийн эмчилгээнээс болгоомжлохыг харуулж байна.
DGC-ууд нь хэд хэдэн нэмэлт үүргийг гүйцэтгэдэг, тухайлбал, сарколеммагийн бүтцийн тогтвортой байдлыг хангаж, дохионы холбоосын үүрэг гүйцэтгэдэг молекулын шат болж, механик мэдрэмтгий ионы сувгуудыг зохицуулах, захын механик дамжуулалтын цөм болох, хажуугийн хүчийг дамжуулахад оролцдог. хавирга (Зураг 1б)..Дистрофин нь энэ чадварт гол үүрэг гүйцэтгэдэг бөгөөд олон дотоод өдөөгч байдаг тул өөр өөр эдэд өөр өөр үүрэг гүйцэтгэдэг хэд хэдэн өөр изоформууд байдаг.Дистрофины янз бүрийн изоформуудын эд эсийн ялгаатай илэрхийлэл нь изоформ бүр өөр өөр үүрэг гүйцэтгэдэг гэсэн ойлголтыг дэмждэг.Жишээлбэл, зүрхний эд нь бүтэн урт (Dp427m), түүнчлэн дистрофины богино Dp71m изоформыг илэрхийлдэг бол араг ясны эд нь зөвхөн эхнийхийг нь илэрхийлдэг.Дэд төрөл бүрийн үүргийг ажиглах нь зөвхөн түүний физиологийн функцийг төдийгүй булчингийн дистрофи үүсэх эмгэг жамыг илрүүлж чадна.
Бүрэн хэмжээний дистрофин (Dp427m) ба жижиг, таслагдсан Dp71 изоформын бүдүүвч дүрслэл.Дистрофин нь дөрвөн гогцоогоор тусгаарлагдсан 24 спектрийн давталтаас гадна актин холбох домэйн (ABD), цистеинээр баялаг (CR) домэйн, C-терминус (CT)-тэй.Микротубулууд (MTs) болон сарколемма зэрэг үндсэн холбох түншүүд тодорхойлогдсон.Dp71-ийн олон изоформ байдаг бөгөөд Dp71m нь булчингийн эдийг, Dp71b нь мэдрэлийн эдийн изоформыг хэлдэг.Ялангуяа Dp71f нь нейроны цитоплазмын изоформыг хэлдэг.b Дистрофин-гликопротеины цогцолбор (DHA) нь бүхэлдээ сарколеммд байрладаг.Биомеханик хүч нь ECM болон F-актин хооронд шилждэг.DGC-ууд болон интегрин наалдац хоорондын боломжит хөндлөн огтлолцлыг анхаарч үзээрэй, Dp71 нь фокусын наалдац үүсэхэд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг.Biorender.com сайтаар үүсгэсэн.
DMD нь хамгийн түгээмэл булчингийн дистрофи бөгөөд DMD-ийн мутацийн улмаас үүсдэг.Гэсэн хэдий ч антидистрофины үүргийн талаарх бидний одоогийн ойлголтыг бүрэн дүүрэн үнэлэхийн тулд үүнийг бүхэлд нь DGC-ийн хүрээнд байрлуулах нь чухал юм.Тиймээс бусад бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн талаар товч тайлбарлах болно.DGC-ийн уургийн найрлагыг 1980-аад оны сүүлээр судалж эхэлсэн бөгөөд ялангуяа дистрофинд анхаарлаа хандуулсан.Koenig27,28, Hoffman29, Ervasti30 нар судалтай булчинд 427 кДа уураг болох дистрофиныг илрүүлснээр чухал нээлт хийсэн байна31.
Дараа нь бусад дэд цогцолборууд нь дистрофинтэй холбоотой болох нь тогтоогдсон бөгөөд үүнд саркогликан, дистрофин трансмембран дэд цогцолбор, дисбревин, синтропин8 зэрэг нь хамтдаа одоогийн DGC загварыг бүрдүүлдэг.Энэ хэсэг нь эхлээд бие даасан бүрэлдэхүүн хэсгүүдийг нарийвчлан судлахын зэрэгцээ механик мэдрэхүйд DGC-ийн гүйцэтгэх үүргийг нотлох баримтуудыг түгээх болно.
Судалчлагдсан булчингийн эдэд агуулагдах бүрэн хэмжээний дистрофины изоформ нь Dp427m (жишээлбэл, булчинг тархинаас ялгахын тулд "m") бөгөөд кардиомиоцитын сарколеммын дор, ялангуяа захын бүсэд байрладаг дөрвөн функциональ домэйн бүхий том саваа хэлбэртэй уураг юм. 29, 32. Xp21.1 дээрх DMD генээр кодлогдсон Dp427m нь 2.2 мегабааз дээр үүсгэгдсэн 79 экзоноос бүрддэг тул манай геномын хамгийн том ген юм8.
DMD-ийн хэд хэдэн дотоод өдөөгч нь хэд хэдэн таслагдсан дистрофины изоформ үүсгэдэг бөгөөд тэдгээрийн зарим нь эд эсийн өвөрмөц шинж чанартай байдаг.Dp427m-тэй харьцуулахад Dp71m нь мэдэгдэхүйц тайрагдсан бөгөөд спектрийн давталтын домэйн эсвэл N-терминал ABD домэйн байхгүй.Гэсэн хэдий ч Dp71m нь C-терминал холбох бүтцийг хадгалдаг.Кардиомиоцитын хувьд Dp71m-ийн үүрэг тодорхойгүй боловч энэ нь T tubules-д байршдаг нь нотлогдсон бөгөөд энэ нь өдөөх агшилтын 33,34,35 холбоосыг зохицуулахад тусалдаг болохыг харуулж байна.Бидний мэдэж байгаагаар Dp71m-ийг зүрхний эдэд саяхан илрүүлсэн нь анхаарал багатай байгаа боловч зарим судалгаагаар энэ нь сунгах идэвхжсэн ионы сувгуудтай холбоотой болохыг харуулж байгаа бөгөөд Масубучи энэ нь nNOS33-ийн зохицуулалтад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг гэж үздэг., 36. Ингэхдээ Dp71 нь нейрофизиологи болон тромбоцитийн судалгаанд ихээхэн анхаарал хандуулсан бөгөөд энэ нь кардиомиоцитын үүргийн талаарх ойлголтыг өгч болох талбар юм37,38,39.
Мэдрэлийн эдэд Dp71b изоформ зонхилон илэрхийлэгддэг бөгөөд 14 изоформтой байна38.Төв мэдрэлийн систем дэх аквапорин 4 ба Кир4.1 калийн сувгийн чухал зохицуулагч Dp71b-ийг устгаснаар цус-тархины саадыг нэвчүүлэх чадвар өөрчлөгддөг40.Dp71b-ийн ионы сувгийн зохицуулалтад гүйцэтгэх үүргийг харгалзан Dp71m нь кардиомиоцитуудад ижил төстэй үүрэг гүйцэтгэдэг.
Далайн зангилааны зангилаанд DGC байгаа нь механик дамжуулалтад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг болохыг шууд харуулж байгаа бөгөөд үнэхээр интегрин-талин-винкулины цогцолбортой хамт нутагшдаг болохыг харуулсан 41 .Түүгээр ч зогсохгүй, эргийн сегмент нь хөндлөн механик дамжуулалтын гол төв болж байгаа тул энд Dp427m-ийн нутагшуулалт нь эсийг агшилтаас үүдэлтэй гэмтлээс хамгаалах үүргийг онцолж өгдөг.Цаашилбал, Dp427m нь актин ба микротубулын цитоскелетонтой харилцан үйлчлэлцэж, улмаар эсийн доторх орчин ба эсийн гаднах матрицын хоорондох холболтыг дуусгадаг.
Актиныг холбогч 1-р домэйн (ABD1) агуулсан N-төгсгөл нь F-актинтай харилцан үйлчлэлцэх, γ-актин изоформыг сарколемматай холбоход шаардлагатай кальмодулин гомологийн хоёр домайнаас (CH) бүрдэнэ42,43.Дистрофин нь субсарколемаль эсийн араг ястай хавсарч кардиомиоцитын ерөнхий наалдамхай чанарыг нэмэгдүүлэхэд хувь нэмэр оруулдаг бөгөөд захын зангилааны хэсэгт байрлах нь механик дамжуулалт, механик хамгаалалтад оролцдог44,45.
Төв цөм нь 24 спектртэй төстэй давтагдах уургаас бүрддэг бөгөөд тус бүр нь ойролцоогоор 100 амин хүчлийн үлдэгдэл юм.Спектрины давталт нь дөрвөн нугасны домайнаар огтолж, уургийн уян хатан байдал, өндөр сунах чадварыг өгдөг.Дистрофины спектрийн давталт нь физиологийн хүчний хүрээнд (15-30 pN) 21 нм-ээс 84 нм хүртэл үргэлжилдэг ба миозины агшилтын үед хүрч болох хүч 46.Спектрины давталтын домэйны эдгээр шинж чанарууд нь дистрофиныг молекулын цочрол шингээгчийн үүргийг гүйцэтгэх боломжийг олгодог.
Dp427m-ийн төв саваа нь сарколемма, ялангуяа фосфатидилсерин 47,48-тай гидрофобик ба электростатик харилцан үйлчлэлээр дамжуулан түүний нутагшуулалтыг баталгаажуулдаг.Сонирхолтой нь, дистрофины төв цөм нь араг яс, зүрхний эдэд сарколемма фосфолипидуудтай харилцан адилгүй харилцан үйлчилдэг бөгөөд энэ нь хаврын янз бүрийн хэлбэрийг тусгадаг.чухал, харин араг ясны булчингууд нь R10-R1249-тэй холбоотой байдаг.
γ-актин эсийн араг ястай холбогдохын тулд үндсэн амин хүчлийн үлдэгдэлээс бүрдэх, F-актиныг холбогч CH домэйноос ялгаатай ABD2 спектрийн давталтын 11-17 муж шаардлагатай.Микротубулууд нь dystrophin-ийн үндсэн домайнтай шууд харилцан үйлчилдэг бөгөөд энэ харилцан үйлчлэлд 4-15 ба 20-23 давтамжийн спектрийн үлдэгдэл шаардлагатай бөгөөд энэ хэсэгт микротубул үүсэхээс урьдчилан сэргийлэхийн тулд анкирин В байх шаардлагатай.Хоолой байхгүй байна 50,51,52.Микротубул болон дистрофины хоорондох зай нь хүчилтөрөгчийн реактив төрлийг (X-ROS) нэмэгдүүлэх замаар DMD-ийн эмгэгийг улам хүндрүүлдэг болохыг харуулсан.
Анкирин В-ээр дамждаг CR домэйн нь сарколеммал фосфолипидын өөр нэг зангуу юм52.Ankyrin-B болон ankyrin-G нь dystrophin/DGC-ийн хавирганы байршлыг тогтооход шаардлагатай байдаг бөгөөд тэдгээрийн дутагдал нь DGC52-ийн сарколеммал хэлбэрийг үүсгэдэг.
CR домэйн нь β-DG-ийн PPxY холбох мотивтэй шууд харьцдаг WW холбох домайныг агуулдаг.Дистрофин нь дистрофин-гликаны цогцолбортой хавсарсанаар эсийн дотор болон гадна талын холбоосыг гүйцээнэ54.Энэ холболт нь судалтай булчингийн хувьд чухал ач холбогдолтой бөгөөд энэ нь ECM болон эсийн дотоод хоорондын холболтыг тасалдуулах нь амьдралыг хязгаарлах булчингийн дистрофид хүргэдэг болохыг харуулж байна.
Эцэст нь, CT домэйн нь ороомог хэлбэртэй мушгиа үүсгэдэг өндөр хадгалагдсан бүс бөгөөд α-дистробревин ба α1-, β1-синтрофинуудтай холбогдоход чухал үүрэгтэй55,56.α-дистробревин нь дистрофины CT домайнтай холбогдож, сарколемма дахь дистрофины нэмэлт эсэргүүцлийг бий болгодог57.
Үр хөврөл ба ургийн хөгжлийн явцад утрофин нь эндотелийн эс, мэдрэлийн эд, судалтай булчингийн эд зэрэг янз бүрийн эдэд өргөнөөр илэрдэг.Утрофин нь 6q хромосом дээр байрлах UTRN-ээр илэрхийлэгддэг ба 80% уургийн ижил төстэй дистрофин аутолог юм.Хөгжлийн явцад утрофин нь сарколемма-д байршдаг боловч төрсний дараах судалтай булчингийн эдэд мэдэгдэхүйц дарагдаж, дистрофиноор солигддог.Төрсний дараа утрофиныг нутагшуулах нь араг ясны булчингийн шөрмөс, мэдрэлийн булчингийн уулзваруудаар хязгаарлагддаг58,59.
Утрофиныг холбодог түншүүд нь дистрофиныхтой ерөнхийдөө төстэй боловч зарим гол ялгааг тайлбарласан болно.Жишээлбэл, дистрофин нь WW домайнаараа дамжуулан β-DG-тэй харилцан үйлчилдэг бөгөөд энэ нь CT бүсэд ZZ домэйнээр тогтворждог (хоёр цайрын ионыг холбох чадвараараа нэрлэгдсэн) бөгөөд энэ харилцан үйлчлэлд цистийн хүчлийн үлдэгдэл 3307-3354 онцгой чухал байдаг60 ., 61. Утрофин нь мөн WW/ZZ домэйнээр β-DG-тэй холбогддог боловч энэхүү харилцан үйлчлэлийг дэмжих яг үлдэгдэл нь дистрофины үлдэгдэлээс ялгаатай (дистрофины 3307-3345, утрофинд 3064-3102) 60,61.Чухал зүйл бол утрофины β-DG-тэй холбогдох нь дистрофин 61-тэй харьцуулахад ойролцоогоор 2 дахин бага байсан. Дистрофин нь 11-17 давтамжтайгаар спектрийн давталтаар F-актинтай холбогддог, харин утрофины ижил төстэй хэсгүүд нь F-актинтай холбогдож чадахгүй. өндөр концентрацитай боловч тэдгээрийн CH-домайнуудаар дамжуулан харилцан үйлчилж чаддаг.Үйлдэл 62,63,64.Эцэст нь, дистрофиноос ялгаатай нь утрофин нь микротубулуудтай холбогдож чадахгүй51.
Биомеханикийн хувьд утрофины спектрийн давталт нь дистрофинтэй харьцуулахад тодорхой задрах загвартай байдаг65.Утрофин-спектрин нь титинтэй төстэй боловч дистрофин биш65 илүү өндөр хүчнүүдэд тархалтыг давтдаг.Энэ нь түүний нутагшуулалт, шөрмөсний уулзвар дахь хатуу уян хүчийг дамжуулах үүрэгтэй нийцэж байгаа боловч агшилтаас үүдэлтэй буферийн хүчний молекулын пүршний үүрэг гүйцэтгэхэд утрофиныг тохиромжгүй болгож болзошгүй 65 .Эдгээр өгөгдлүүдийг нэгтгэн авч үзвэл, механик дамжуулалт ба механик буферийн чадварууд нь утрофины хэт их илэрхийлэл, ялангуяа өөр өөр холбох түншүүд/механизмууд байгаа тохиолдолд өөрчлөгдөж болохыг харуулж байгаа боловч энэ нь нэмэлт туршилтын судалгаа шаарддаг.
Функциональ үүднээс авч үзвэл, утрофин нь дистрофинтэй төстэй нөлөө үзүүлдэг гэж үздэг нь түүнийг DMD66,67-ийн эмчилгээний зорилт болгож байна.Үнэн хэрэгтээ DMD-ийн зарим өвчтөнд утрофиныг хэт их хэмжээгээр ялгаруулдаг нь нөхөн олговор олгох механизм байж болох ба фенотип нь утрофины хэт их илэрхийлэл бүхий хулганы загварт амжилттай сэргээгдсэн 68.Утрофиныг нэмэгдүүлэх нь эмчилгээний стратеги байж болох ч утрофин ба дистрофин хоёрын албан ёсны болон функциональ ялгаа, сарколемма дагуу зөв нутагшуулах замаар хэт их илэрхийлэлийг өдөөх ач тусыг авч үзэх нь утрофины урт хугацааны стратегийг тодорхойгүй хэвээр байна.Тээвэрлэгч эмэгтэйд утрофины илэрхийлэл мозайк хэлбэртэй байдаг ба дистрофин ба утрофин хоёрын харьцаа нь эдгээр өвчтөнүүдийн өргөссөн кардиомиопатийн зэрэгт нөлөөлж болохыг69 тэмдэглэсэн хэдий ч зөөвөрлөгчдийн хулганы загварууд харуулсан байна..
Дистрогликаны дэд цогцолбор нь α- ба β-дистрогликан (α-, β-DG) гэсэн хоёр уурагаас бүрддэг бөгөөд хоёулаа DAG1 генээс хөрвүүлэгдсэн ба дараа нь орчуулгын дараа хоёр бүрэлдэхүүн уураг болж хуваагддаг 71 .α-DG нь DGC-ийн эсийн гаднах хэсэгт өндөр гликозилжиж, ламинин α2 дахь пролиний үлдэгдэл, түүнчлэн агрин72, пикакулин73, дистрофины CT/CR бүстэй шууд харилцан үйлчилдэг73,74,75,76.O-холбогдсон гликозиляци, ялангуяа сериний үлдэгдэл нь ECM-тэй харилцан үйлчлэхэд шаардлагатай байдаг.Гликозиляцийн замд мутаци нь булчингийн дистрофид хүргэдэг олон ферментийг агуулдаг (мөн Хүснэгт 1-ийг үзнэ үү).Үүнд: O-mannosyltransferase POMT2, фукутин ба фукутинтай холбоотой уураг (FKRP), үндсэн гликанд тандем рибитол фосфат нэмдэг хоёр рибитол фосфотрансфераза, мөн ксилоз, глюкоз нэмдэг LARGE1 уураг орно.Шугаман уроны хүчлийн полисахарид, мөн гликаны төгсгөл дэх матриц гликан гэгддэг77.FKRP нь ECM-ийн хөгжил, засвар үйлчилгээнд оролцдог бөгөөд түүний мутаци нь ламинин α2 ба α-DG77,78,79-ийн илэрхийлэл буурахад хүргэдэг.Нэмж дурдахад, FKRP нь гликозилжсэн фибронектин 80-ээр дамжин суурь давхарга болон зүрхний эсийн гаднах матриц үүсэхийг чиглүүлж чаддаг.
β-DG нь YAP12-г шууд нутагшуулж, тусгаарладаг PPxY холбох мотивийг агуулдаг.Энэ нь DGC нь кардиомиоцитын эсийн мөчлөгийг зохицуулдаг гэсэн утгатай сонирхолтой нээлт юм.Нярайн кардиомиоцит дахь α-DH нь агринтай харилцан үйлчилдэг бөгөөд энэ нь зүрхний нөхөн төлжилтийг сайжруулж, эсийн боловсорч гүйцсэний улмаас DGC76 задралыг дэмждэг.Кардиомиоцитууд боловсорч гүйцсэнээр аггрины экспресс нь ламиний эсрэг буурдаг бөгөөд энэ нь эсийн мөчлөгийг зогсооход хувь нэмэр оруулдаг гэж үздэг76.Морикава12 нь YAP-ийн сөрөг зохицуулагч болох дистрофин ба сальвадорыг давхар буулгах нь шигдээс үүсгэгч гүзээ дэх кардиомиоцитуудын хэт өсөлтөд хүргэдэг болохыг харуулсан.Энэ нь миокардийн шигдээсийн дараа эд эсийн алдагдалаас урьдчилан сэргийлэхэд YAP-ийн манипуляци нь эмнэлзүйн ач холбогдолтой байж болох гайхалтай санааг төрүүлсэн.Тиймээс, агринаар өдөөгдсөн DGC задрал нь YAP идэвхжүүлэх боломжийг олгодог тэнхлэгийг төлөөлж болох бөгөөд зүрхний нөхөн төлжилтийн боломжит зам юм.
Механик байдлаар α- ба β-DG нь сарколемма ба суурь давхарга 81 хоорондын харилцан үйлчлэлийг хадгалах шаардлагатай.α-DG ба α7 интегрин хоёулаа захын зангилаанд хүч үүсгэхэд хувь нэмэр оруулдаг бөгөөд α-DG-ийн алдагдал нь сарколемма нь суурь давхаргаас салж, араг ясны булчингийн эдийг агшилтаас үүдэлтэй гэмтэлд өртөмтгий болгодог.Өмнө дурьдсанчлан, дистрогликаны цогцолбор нь DGC-ийн нийт эргэлтийг зохицуулдаг бөгөөд угсаатны лиганд ламининтай холбогдон β-DG892-ийн PPPY-ийн тирозиныг фосфоржуулахад хүргэдэг.Энд тирозин фосфоржих нь дистрофины задралыг дэмждэг бөгөөд энэ нь DGC цогцолборыг эргүүлдэг.Физиологийн хувьд энэ үйл явц нь маш өндөр зохицуулалттай байдаг бөгөөд энэ нь булчингийн дистрофид байдаггүй82 боловч энэ үйл явцыг хянадаг үндсэн механизмууд бүрэн ойлгогдоогүй байна.
Циклийн суналт нь дистрофины цогцолбор болон холбогдох уургийн плектин83-аар дамжин ERK1/2 ба AMPK замыг идэвхжүүлдэг болохыг харуулсан.Плектин ба дистрогликан нь хамтад нь бэхэлгээний үүрэг гүйцэтгэхээс гадна механик дамжуулалтад оролцох шаардлагатай бөгөөд плектиний уналт нь ERK1/2 ба AMPK83-ийн идэвхжил буурахад хүргэдэг.Плектин нь мөн эсийн араг ясны завсрын судалтай десминтэй холбогддог ба DMD84 давхар нокауттай хулганы загвар болох mdx:desmin болон mdx хулгануудад десминий хэт их илэрхийлэл нь өвчний фенотипийг сайжруулдаг болохыг харуулсан.β-DG-тэй харилцан үйлчилснээр плектин нь DGC-ийг эсийн араг ясны энэ бүрэлдэхүүн хэсэгтэй шууд бусаар холбодог.Нэмж дурдахад дистрогликан нь эсийн араг ясны бүтцийн өөрчлөлтөд оролцдог өсөлтийн хүчин зүйлийн рецепторыг холбогч уураг 2 (Grb2) -тай харилцан үйлчилдэг85.Ras-ийг интегринээр идэвхжүүлэх нь Grb2-ээр дамждаг болох нь нотлогдсон бөгөөд энэ нь интегрин ба DGC86-ийн хоорондох харилцан холболтын боломжит замыг хангаж чадна.
α-DH гликозиляцид оролцдог генийн мутаци нь булчингийн дистрофи гэж нэрлэгддэг өвчинд хүргэдэг.Дистрогликанопати нь эмнэлзүйн янз бүрийн шинж чанартай байдаг боловч голчлон α-DG ба ламинин α277 хоорондын харилцан үйлчлэл тасалдсанаас үүсдэг.DAG1-ийн анхдагч мутацийн улмаас үүссэн дистрофигликанозууд нь үр хөврөлийн үхэлд хүргэдэг87 учраас ерөнхийдөө маш ховор тохиолддог бөгөөд энэ нь ECM-тэй эсийн холбоо тогтоох хэрэгцээг баталж байна.Энэ нь ихэнх дистрофийн гликаны өвчин нь гликозиляцитай холбоотой хоёрдогч уургийн мутациас үүдэлтэй гэсэн үг юм.Жишээлбэл, POMT1-ийн мутаци нь маш хүнд хэлбэрийн Уокер-Варбургийн хам шинжийг үүсгэдэг бөгөөд энэ нь аненцефали болон дундаж наслалт (3 жилээс бага) мэдэгдэхүйц богиноссоноор тодорхойлогддог88.Гэсэн хэдий ч FKRP мутаци нь ихэвчлэн (гэхдээ үргэлж биш) харьцангуй хөнгөн байдаг мөчний булчингийн дистрофи (LGMD) хэлбэрээр илэрдэг.Гэсэн хэдий ч FKRP-ийн мутаци нь WWS89-ийн ховор шалтгаан болох нь батлагдсан.FKRP-д олон мутаци илэрсэн бөгөөд тэдгээрийн үүсгэн байгуулагч мутаци (c.826>A) нь LGMD2I90-ийг ихэвчлэн үүсгэдэг.
LGMD2I нь харьцангуй хөнгөн хэлбэрийн булчингийн дистрофи бөгөөд эмгэг жам нь эсийн гаднах матриц ба эсийн доторх цитоскелетон хоорондын холболтыг тасалдуулахад суурилдаг.Эдгээр генийн мутацитай өвчтөнүүдийн генотип ба фенотипийн хоорондын хамаарал тийм ч тодорхой биш бөгөөд энэ ойлголт нь бусад DSC уургуудад хамаатай юм.Яагаад FKRP мутацитай зарим өвчтөнд WWS-тэй нийцсэн өвчний фенотип илэрдэг бол зарим нь LGMD2I-тэй байдаг вэ?Энэ асуултын хариулт нь i) гликозиляцийн замын аль үе шатанд мутацид нөлөөлж байгаа, эсвэл ii) аль нэг үе шатанд гипогликозиляцийн зэрэг байж болно.α-DG-ийн гипогликозиляци нь ECM-тэй тодорхой хэмжээний харилцан үйлчлэлцэх боломжийг олгодог бөгөөд энэ нь ерөнхий фенотипийг зөөлрүүлдэг бол суурийн мембранаас салгах нь өвчний фенотипийн ноцтой байдлыг нэмэгдүүлдэг.LGMD2I-тэй өвчтөнүүдэд мөн DCM үүсдэг, гэхдээ энэ нь DMD-ээс бага баримтжуулсан байдаг нь кардиомиоцитын хүрээнд эдгээр мутацийг ойлгох зайлшгүй шаардлагатай болж байна.
Саркоспан-саркогликан дэд цогцолбор нь DHA үүсэхийг дэмжиж, β-DH-тэй шууд харьцдаг.Зүрхний эдэд нэг чиглэлтэй дөрвөн саркогликан байдаг: α, β, γ, δ91.SGCA генийн 3-р экзон дахь c.218C>T буруу мутаци, 7-8-р экзон дахь хэсэгчилсэн гетерозигот делеци нь LGMD2D92-ыг үүсгэдэг гэж саяхан тайлбарласан.Гэсэн хэдий ч энэ тохиолдолд зохиогчид зүрхний фенотипийг үнэлээгүй байна.
Бусад бүлгүүд porcine93 болон mouse94 загварт SGCD нь саркогликаны дэд цогцолбор дахь уургийн илэрхийлэлийг бууруулж, DGC-ийн ерөнхий бүтцийг эвдэж, DCM-д хүргэдэг болохыг тогтоожээ.Түүнчлэн, SGCA, SGCB, SGCG мутацитай нийт өвчтөнүүдийн 19% нь өргөссөн кардиомиопатитай гэж мэдээлсэн бөгөөд нийт өвчтөнүүдийн 25% нь амьсгалын замын дэмжлэг шаардлагатай байдаг95.
Саркогликан (SG) δ-ийн рецессив мутаци нь зүрхний эдэд саркогликаны цогцолбор, улмаар DGC-ийн бууралт эсвэл бүрэн байхгүй болоход хүргэдэг бөгөөд LGMD болон түүнтэй холбоотой DCM96-ийг хариуцдаг.Сонирхолтой нь, SG-δ-ийн давамгайлсан сөрөг мутаци нь зүрх судасны системд өвөрмөц бөгөөд гэр бүлийн өргөссөн кардиомиопатийн шалтгаан болдог97.SG-δ R97Q ба R71T давамгайлсан сөрөг мутаци нь нийт DGC98-ийн мэдэгдэхүйц бууралтгүйгээр хархны кардиомиоцитэд тогтвортой илэрхийлэгддэг болохыг харуулсан.Гэсэн хэдий ч эдгээр мутацийг тээж буй зүрхний эсүүд нь DCM98 фенотиптэй нийцсэн механик стрессийн дор сарколемма гэмтэл, нэвчилт, механик үйл ажиллагааны алдагдалд илүү өртөмтгий байдаг.
Саркоспан (SSPN) нь саркогликаны дэд цогцолборт байрлах 25 кДа-ын хүчин чадалтай тетраспанин бөгөөд уургийн бэхэлгээний үүрэг гүйцэтгэдэг гэж үздэг99,100.Уургийн бэхэлгээний хувьд SSPN нь α-DG99,101-ийн нутагшуулалт, гликозиляцийг тогтворжуулдаг.Хулганы загварт SSPN-ийн хэт их илэрхийлэл нь булчин болон ламинин 102 хоорондын холболтыг нэмэгдүүлдэг болохыг тогтоожээ.Нэмж дурдахад SSPN нь интегринтэй харилцан үйлчлэлцдэг нь тогтоогдсон бөгөөд энэ нь хоёр хавирганы комисс, DGC болон интегрин-талин-винкулины гликопротеины бүтэц100,101,102 хоорондын харилцан үйлчлэлийн зэргийг харуулж байна.SSPN-ийг устгаснаар хулганы араг ясны булчинд α7β1 нэмэгдсэн байна.
Саяхан хийгдсэн судалгаагаар саркоспаны хэт их илэрхийлэл нь DMD-ийн mdx хулганы загварт галактосиламинотрансфераза 2 (Galgt2)-аас үл хамааран зүрхний эд дэх α-DG-ийн боловсорч гүйцэх, гликозилжилтийг сайжруулж, улмаар өвчний фенотип 101-ийг хөнгөвчлөхийг харуулж байна. ECM, ингэснээр өвчнийг хамгийн ихээр бууруулдаг.Түүнээс гадна тэд саркоспаны хэт их илэрхийлэл нь β1D интегриний DGC-тэй харилцан үйлчлэлийг бууруулдаг болохыг харуулсан бөгөөд энэ нь интегрин цогцолборын зохицуулалтад саркоспаны үүрэг гүйцэтгэж болзошгүйг онцолж байна101.
Синтрофин нь DGC-д нутагшдаг, өөрөө ферментийн идэвхгүй, молекулын адаптерийн үүрэг гүйцэтгэдэг жижиг (58 кДа) уургийн гэр бүл юм103,104.Таван изоформ (α-1, β-1, β-2, γ-1 ба γ-2) нь эд эсийн өвөрмөц илэрхийлэлийг харуулсан бөгөөд α-1 изоформ нь судалтай булчингийн эдэд голчлон илэрхийлэгддэг 105 .Синтрофин нь араг ясны булчин дахь нейроны азотын ислийн синтаза (nNOS) зэрэг дистрофин ба дохионы молекулуудын хоорондын холбоог хөнгөвчлөх чухал хувиргагч уураг юм106.α-синтрофин нь dystrophin 16-17 спектрийн давталттай шууд харилцан үйлчлэлцдэг бөгөөд энэ нь эргээд nNOS106,107 PDZ-холбогч мотивтэй холбогддог.
Синтрофинууд нь мөн PH2 ба SU холбогч доменуудаар дамжуулан дистробревинтэй харилцан үйлчилдэг ба тэд мөн актин цитоскелетон 108-тай харилцан үйлчилдэг.Үнэн хэрэгтээ синтрофинууд нь эсийн араг ясны динамикийг зохицуулахад онцгой чухал үүрэг гүйцэтгэдэг бөгөөд α ба β изоформууд нь F-актин 108-тай шууд харьцах чадвартай тул эсийн уян хатан байдал, биомеханикийг зохицуулахад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. нөлөө.Үүнээс гадна синтропин нь Rac1109-ээр дамжуулан эсийн араг ясыг зохицуулдаг болохыг харуулсан.
Синтрофины түвшинг тохируулах нь үйл ажиллагааг сэргээх боломжтой бөгөөд мини-дистрофин ашиглан хийсэн саяхны судалгаагаар ΔR4-R23/ΔCT бүтэц нь α-синтрофин болон бусад DGC уургуудыг WT mdx кардиомиоциттой харьцуулахуйц түвшинд хүртэл сэргээж чадсаныг харуулсан.
Синтрофинууд нь цитоскелетоныг зохицуулах үүргээс гадна 111,112,113-ийн ионы сувгийн зохицуулалтад сайн баримтжуулсан байдаг.Синтрофины PDZ-ийг холбох мотив нь зүрхний хүчдэлээс хамааралтай Nav1.5111 сувгийг зохицуулдаг бөгөөд энэ нь зүрхний өдөөлт, дамжуулалтыг бий болгоход чухал үүрэг гүйцэтгэдэг.Сонирхолтой нь mdx хулганы загварт Nav1.5 сувгийн зохицуулалт буурч, амьтдад зүрхний хэм алдагдал илэрсэн 111 .Нэмж дурдахад механик мэдрэмтгий ионы сувгийн гэр бүл болох түр зуурын рецепторын боломжит суваг (TRPC) нь зүрхний эд 113 дахь α1-синтрофиноор зохицуулагддаг бөгөөд TRPC6 дарангуйлал нь DMD112 хулганы загварт хэм алдагдалыг сайжруулдаг болохыг харуулсан.DMD-ийн TRPC6-ийн идэвхжил нэмэгдсэн нь зүрхний хэм алдагдалд хүргэдэг гэж мэдээлсэн бөгөөд энэ нь PKG 112-тэй хавсарсан үед намдадаг.Механик байдлаар дистрофины дутагдал нь [Ca2+]i-ийн суналтаас үүдэлтэй урсгалыг дэмждэг бөгөөд энэ нь түүнийг идэвхжүүлэхийн тулд TRPC6-аас дээш үйлчилдэг нь кардиомиоцит ба судасны гөлгөр булчингийн эсүүдэд харагдаж байна112,114.TRPC6-ийг сунгахын тулд хэт идэвхжүүлснээр DMD112,114-ийн гол механик мэдрэгч, эмчилгээний боломжит зорилт болж байна.
Дистрофины алдагдал нь DGC-ийн бүхэл бүтэн цогцолборыг задрах эсвэл мэдэгдэхүйц дарангуйлахад хүргэдэг бөгөөд дараа нь олон механик хамгаалалтын болон механик дамжуулалтын функцүүд алдагдаж, DMD-ийн судалтай булчингийн эдэд гамшигт фенотип үүсдэг.Тиймээс RSK-ууд нэг дор ажилладаг бөгөөд бие даасан бүрэлдэхүүн хэсгүүд нь бусад бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн оршихуй, үйл ажиллагаанаас хамаардаг гэж үзэх нь үндэслэлтэй байж болох юм.Энэ нь ялангуяа дистрофины хувьд үнэн бөгөөд энэ нь кардиомиоцит дахь сарколемма цогцолборыг угсрах, нутагшуулахад шаардлагатай байдаг.Бүрэлдэхүүн хэсэг бүр нь сарколеммыг ерөнхийд нь тогтворжуулах, гол дагалдах уургуудыг нутагшуулах, ионы суваг, генийн илэрхийлэлийг зохицуулахад хувь нэмэр оруулах онцгой үүрэг гүйцэтгэдэг бөгөөд DGC-д нэг уураг алдагдах нь бүх миокардийн зохицуулалтыг зөрчихөд хүргэдэг.
Дээр дурдсанчлан, DGC-ийн олон уураг нь механик дамжуулалт, дохиололд оролцдог бөгөөд дистрофин нь энэ үүрэгт онцгой тохирдог.Хэрэв DGC нь хавиргад байрладаг бол интегринтэй хамт механик дамжуулалтад оролцдог гэсэн дүгнэлтийг баталж байна.Тиймээс DGC-ууд физикийн хувьд анизотроп хүч дамжуулалтанд орж, эсийн доторх бичил орчны механик мэдрэхүйн болон эсийн араг ясны бүтцийн өөрчлөлтөд оролцдог бөгөөд энэ нь даралтын загварт нийцдэг.Нэмж дурдахад Dp427m нь төв гол домайн дотор спектрийн давталтыг өргөжүүлэх замаар орж ирж буй биомеханик хүчийг буфер болгож, улмаар 800 нм-ийн уртасгасан мужид 25 pN суллах хүчийг хадгалах замаар механик хамгаалалтын үүрэг гүйцэтгэдэг.Дистрофин нь хуваагдсанаар кардиомиоцитын үүсгэсэн агшилт-тайвшрах хүчийг "буфер" хийх чадвартай байдаг10.Спектрины давталтын домайнуудтай харилцан үйлчилдэг уураг ба фосфолипидын олон янз байдлыг харгалзан үзэхэд спектрийн давталт нь механик мэдрэмтгий уургийн холболтын кинетикийг талинтай төстэй байдлаар өөрчилдөг эсэхийг таамаглах нь сонирхолтой юм116,117,118.Гэхдээ энэ нь хараахан тогтоогдоогүй байгаа тул нэмэлт мөрдөн байцаалт явуулах шаардлагатай байна.